八月，孫權進駐皖口（今安徽懷寧皖水入江處），遣陸遜爲大都督、假黃鉞，並派奮武將軍朱桓、綏南將軍全琮爲左、右督，各統兵3萬襲擊曹休。時曹休已然發覺，但恥於被騙，自恃兵馬精多，仍與吳軍作戰。雙方戰於石亭（今安徽潛山東北），陸遜自爲中部，令朱桓、全琮爲左右，大敗魏軍。魏軍敗走，陸遜等督軍追殺，直抵夾石（今安徽桐城北），斬擒魏軍1萬餘人，繳獲牛馬騾驢車乘萬輛，軍資器械無數。曹休殘部幸得賈逵接應，方得生還，但不久便因氣憤發病而死。
陸遜班師，仍回鎮荊州。孫權“令左右以御蓋覆遜，入出殿門。凡所賜遜，皆御物上珍，於時莫與爲比”。可謂榮寵之極。後回軍西陵。
黃龍元年（229年），陸遜被拜爲上大將軍、右都護。同年孫權東巡建業，留太子孫登、皇子及尚書九官等在武昌，讓陸遜輔佐太子，並掌管荊州及豫章三郡事務，主持吳軍國大事。
陸遜爲人正直。時建昌候孫慮不務正業。陸遜正色地說：“君候宜勤覽經典以自新益，用此何爲”？朱慮懷恨在心，常暗中抵毀陸遜。
陸遜雖身在軍中，但心繫國家大事，常上疏發表自己的看法。
當時法律過嚴，陸遜建議寬法待下。便上書說：“臣以爲科法嚴峻，下犯者多。頃年以來，將吏罹罪，雖不慎可責，然天下未一，當圖近取，小宜恩貸，以安下情。且世務日興，良能爲先，自非奸穢人身，難忍之過，乞復顯用，展其力效。此乃聖王忘過記功，以成王業。昔漢高舍陳平之愆，用其奇略，終建勳祚，功垂千載。夫峻法嚴刑，非帝王之隆業；有罰無怒，非懷遠弘規也”。
黃龍二年（230年）春，孫權欲派軍隊取夷州（今臺灣）、朱崖（今廣東徐聞及海南島），曾徵求陸遜的意見。陸遜都認爲不必，上書說：“臣愚以爲四海未定，當須民力，以濟時務。今兵興歷年，見衆損減，陛下憂勞聖慮。忘寢與食，將遠規夷州，以定大事，臣反覆思惟。未見其利，萬里襲取，風波難測，民易水土，必致疾疫，今驅見衆，經涉不毛，欲益更損，欲利反害。又珠崖絕險，民猶禽獸，得其民不足濟事，無其兵不足虧衆。今江東見衆，自足圖事，但當畜力而後動耳。昔桓王創基，兵不一旅，而開大業。陛下承運，拓定江表。臣聞治亂討逆，須兵爲威，農桑衣食，民這本業，而干戈未戢，民有飢寒。臣愚以爲宜育養士民，寬其祖賦，衆克在和，義以勸勇，則河渭可平，九有一統矣”。但孫權仍派將軍衛溫、諸葛直率兵萬人出兵，雖得不償失，但此舉卻是中國歷史上第一次將臺灣納入中國版圖，具有重大的歷史意義。由此可見，陸遜也有他歷史的侷限性。
嘉禾元年（232年），陸遜率軍向魏廬江（治六安，今安徽六安東北）進發。魏揚州督都、徵東將軍滿寵見吳軍舍船登陸，長驅200裡而來，沒有後續部隊，是誘敵深入，聚而殲之的極好機會；主張先把吳軍放進來，然後待機破敵。因此，滿寵沒有急於派兵救援廬江，而是督率精銳部隊在楊宜口（陽泉水和決水匯合處，今安徽霍丘東北）設伏，迎擊吳軍。陸遜探得魏軍動向，遂連夜率部撤退。
嘉禾二年（233年）二月春，遼東公孫淵向吳奉表稱臣，孫權大悅。三月，孫權派使者攜金寶珍貨，赴遼東，封公孫淵爲燕王。結果公孫淵認爲吳國遙遠，難以長期依靠，將使者殺死。十二月，魏國拜公孫淵爲大司馬，封樂浪公。孫權聞後大怒，欲親自帶兵去征討。
陸遜即上書相阻，說：“淵憑險恃固，拘留大使，名馬不獻，實可仇忿。蠻夷猾夏，未染王化，鳥竄荒裔，拒逆王師，至令陛下愛赫斯怒，欲勞萬乘泛輕越海，不慮其危而涉不測。方今天下雲擾，羣雄虎爭，英豪踊躍，張聲大視。陛下以神武之姿，涎膺期運，破操烏林，敗備西陵，禽羽荊州，斯三虜者當世雄傑。皆摧其鋒。聖化所綏，萬里草偃，方蕩平華夏，總一大猷。今不忍小忿，而發雷霆之怒，違垂堂之戒，輕萬乘之重，此臣之所惑也。臣聞志行萬里者，不中道而輟足；圖四海者，匪懷細以害大。強寇在境，荒服未庭，陛下乘桴遠征，必致窺闟，戚至而憂，悔之無及。若使大事時捷，則淵不討自服；今乃遠惜遼東衆之與馬，奈何獨欲捐江東萬安之本業而不借乎？乞息六師，以威大虜，早定中夏，垂耀將來”。終孫權所採納。
嘉禾三年（234年）二月，蜀丞相諸葛亮第五次攻魏（參見諸葛亮攻魏之戰），遣使聯絡東吳協同攻魏。五月，孫權親率大軍10萬進駐巢湖口，準備進攻合肥新城。遣陸遜與諸葛瑾率萬餘人進至江夏（郡治武昌，今湖北鄂城）、沔口（今湖北漢口），準備進攻襄陽（今湖北襄樊）。還遣將軍孫韶、張承率萬餘人進抵淮河，準備進攻廣陵（今江蘇淮南）、淮陰（廣陵郡治，今江蘇清江西）。
魏明帝聞報，遣護軍秦朗統領步、騎兵2萬人援助司馬懿抵禦蜀軍，遣步、騎兵8000人爲先頭部隊馳援新城。七月，明帝親率水師繼進。孫權多次派兵攻打新城，守將張穎等力戰拒守，終不能克。滿寵招募將士數十人，縱火焚燒吳軍攻城器械，射殺孫權的侄子孫泰。時吳軍患病者甚多，魏援兵趕到，明帝統率的大軍即將到達，孫權遂撤圍退兵。與此同時，孫韶也撤軍退回。
時陸遜遣親信韓扁給孫權送信，韓扁返回時，被魏軍巡邏的士兵抓獲。諸葛瑾聞後，心中甚懼，給陸寫信說：“大駕已旋，賊得韓扁，具知吾闊狹。且水乾，宜當急去”。陸遜得信後，並未回信，反而派人去種葑、豆，並如往常一樣與諸將弈棋、射戲。諸葛瑾說：“伯言多智略，其當有以”。並親自來見陸遜。陸遜對諸葛瑾說：“賊知大駕以旋，無所復慽，得專力於吾。又已守要害之處，兵將意動，且當自定以安之，施設變術，然後出耳。今便示退，賊當謂吾怖，仍來相蹙，必敗之勢也”。遂於諸葛瑾定計，仍按原計劃向襄陽進軍，讓諸葛瑾率水軍，陸遜自率陸軍向襄陽進發。魏軍素來忌憚陸遜，馬上回城。陸遜與諸葛瑾遂進軍前行，並虛張聲勢，使魏軍不敢進攻。進至白圍（今湖北白河口）後，揚言狩獵，暗中分兵將軍周峻、張樑等攻江夏、新市、安陸（今湖北雲夢）、石陽（今湖北漢川西北）等地。吳軍所過之處，魏人皆棄物入城，以至將城門堵住，無法關門，魏軍只得自殺其民，然後才得以關上城門。吳軍斬俘1000餘人，爾後安全撤回。