何進覺得這個主意不錯，於是下令召幷州牧董卓帶領軍隊到京，又派部下王匡、騎都尉鮑信回家鄉募兵。
四方兵起，京師震動，何太后才感到事態嚴重。她匆匆把中常侍、小黃門等宦官放回家。宦官們着慌了，惶惶然若喪家之犬，一起去叩求何進恕罪。
袁紹在旁再三勸何進乘此機會殺掉他們，但何進還是把他們放走了。袁紹很不甘心，寫信通知州郡，詐稱是何進的意思命令逮捕宦官的親屬入獄。
宦官們走投無路，鋌而走險。他們藉口離京前願最後侍奉一次太后，又進了宮。在張讓的指揮下，中常侍段珪等率領黨徒數十人，等候何進入宮時，將何進斬殺於嘉德殿前。
何進部將聽說何進被殺，領兵入宮，虎賁中郎將袁術攻打宮城，焚燒青瑣門。張讓等人遂挾持少帝劉辯和陳留王劉協從複道倉皇外逃。
袁紹與叔父袁隗佯稱奉詔，殺死宦官親黨許相、樊陵，然後列兵朱雀闕下，捕殺沒有來得及逃走的宦官趙忠等人，又下令關閉宮門，嚴禁出入，指揮士兵搜索宮中的宦官，不論老幼皆斬盡殺絕，死者有二千多人，有些不長鬍須的人也被當成宦官殺掉了。
正當袁紹在內宮大肆屠戮宦官的時候，董卓率領軍隊抵達洛陽西郊，於北邙阪下與少帝和陳留王相遇。董卓無意中得到了一張王牌，他擁簇着少帝，帶着軍隊浩浩蕩蕩地開進洛陽城。
在何進決定調董卓領兵入京時，主簿陳琳曾經提醒他說：
“大兵一到，強者稱雄，這樣做是倒拿干戈，授柄於人，不但不能達到目的，恐怕還會引起混亂呢！”
目睹董卓八面威風，不可一世的模樣，剛剛從泰山募兵回到洛陽的鮑信憂慮地對袁紹說：
“董卓擁有強兵，居心叵測，如果不能及早採取措施，就要陷入被動，如果乘他長途行軍，士馬勞頓，發起突然襲擊，還能擒拿他。”
袁紹見董卓兵強馬壯，心裡害怕，不敢輕舉妄動。
鮑信不由非常失望，帶兵回泰山去了。董卓十分驕橫，決意實行廢立，以建立個人的權威。他傲慢地對袁紹說：
“天下之主，應該選擇賢明的人。劉協似乎還可以，我想立他爲帝。如果還不行，劉氏的後裔也就沒有留下的必要了。”
袁紹一聽非常生氣，針鋒相對地說：“天底下強大的人，難道只有董公你麼！”說完橫握佩刀，向董卓拱了拱手，揚長而去。
袁紹不敢久留洛陽，他把朝廷所頒符節掛在上東門上，逃亡冀州。董卓下令通緝袁紹，當時有人勸董卓說：
“廢立大事，不是一般人能理解的。袁紹不識大體，因此害怕逃跑，並非有其它意思。如果通緝他太急，勢必激起事變。袁氏四代廣佈恩德，門生、故吏遍佈天下。如果袁紹招集豪傑，拉起隊伍，羣雄都會乘勢而起，那時，關東恐怕就不是明公所能控制得了，所以不如赦免他，給他一個郡守噹噹，那麼，他慶幸免罪，也就不會招惹事端了。”
於是，董卓任命袁紹爲勃海太守，賜爵位爲邟鄉侯。
中平六年（189年）九月，董卓廢少帝爲弘農王，立劉協爲帝，是爲漢獻帝，他自署相國，又自稱“貴無上”，性極殘忍。
是時，“洛中貴戚室第相望，金帛財產，家家殷積。卓縱放兵士，突其廬舍，淫略婦女，剽虜資物，謂之‘搜牢’”。
董卓擅行廢立和種種暴行，引起了官僚士大夫的憤恨，他所任命的關東牧守也都反對他。各地討伐董卓的呼聲日益高漲。
而討伐董卓，袁紹是最有號召力的人物，這不僅因爲他的家世地位，還因爲他有誅滅宦官之功和不與董卓合作的舉動。
本來，冀州牧韓馥恐怕袁紹起兵，故派遣幾個部郡從事駐勃海郡監視，限制袁紹的行動。這時，東郡太守橋瑁冒充三公寫信給各州郡，歷數董卓罪狀，稱“受董卓逼迫，無以自救，亟盼義兵，拯救國家危難”云云。
韓馥接到信件，召集部屬商議，他問大家：“如今應當助袁氏呢，還是助董氏呢？”治中從事劉子惠正色說：
“興兵是爲國家，如何說什麼袁氏、董氏！”
韓馥語塞，臉有愧色。迫於形勢，韓馥不敢再阻攔袁紹，他寫信給袁紹，表示支持他起兵討董。
初平元年（190年）正月，關東州郡起兵討董，推舉袁紹爲盟主。袁紹自號車騎將軍，與河內太守王匡屯河內，韓馥留鄴，供給軍糧。豫州刺史孔伷屯潁川，兗州刺史劉岱、陳留太守張邈、廣陵太守張超、東郡太守橋瑁、山陽太守袁遺、濟北相鮑信與曹操屯酸棗，後將軍袁術屯魯陽，各有軍隊數萬。
董卓得知袁紹在山東起兵，就把袁紹的叔父袁隗以及在京師的袁氏宗族全部給殺了。董卓接着派大鴻臚韓融、少府陰循、執金吾胡母班、將作大匠吳循、越騎校尉王瓖來曉諭勸解袁紹等各路軍隊。
袁紹指派王匡殺掉了胡母班、王瓖、吳循等人，袁術也捕殺了陰循，只有韓融因爲德高望重免於一死。此時，豪傑大多歸附袁紹，而且因他一家遭難受感動，人人想着爲他報仇，所以州郡蜂擁而起的部隊，沒有不打袁氏旗號的。
董卓見關東盟軍聲勢浩大，於是挾持獻帝，驅趕洛陽百姓遷都長安。
但是討伐董卓的各州郡長官各懷異心，遷延日月，保存實力。酸棗駐軍的將領每日大擺酒宴，誰也不肯去和董卓的軍隊交鋒。酸棗糧盡後，諸軍化作鳥獸散，一場討伐不了了之。
董卓西走長安後，袁紹準備拋棄獻帝，另立新君，以便於駕馭，他選中漢宗室、幽州牧劉虞。當時袁氏兄弟不睦，袁術有自立之心，他假借維護忠義，反對袁紹另立劉虞爲帝。
袁紹寫信給袁術，信中說：
“先前我與韓文節（韓馥）共謀長久之計，要使海內見中興之主。如今長安名義上有幼君，卻不是漢家血脈，而公卿以下官吏都媚事董卓，如何信得過他……”